研究成果

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Cancer Cell |肿瘤研究所张泽民教授团队揭示anti-PD-L1免疫治疗联合化疗在三阴性乳腺癌中的作用机制

发布日期:2021-10-15

2021年10月14日,深圳湾实验室肿瘤研究所召集人、北京大学生物医学前沿创新中心(BIOPIC)、生命科学学院、北京未来基因诊断高精尖创新中心(ICG)张泽民教授团队联合中国医学科学院肿瘤医院刘芝华课题组、马飞和徐兵河课题组,在国际期刊Cancer Cell上以Article形式在线发表了题为Single-cell analyses reveal key immune cell subsets associated with response to PD-L1 blockade in triple negative breast cancer的研究论文。该研究揭示了TNBC患者对于anti-PD-L1免疫治疗敏感和耐药的分子机制,鉴定了核心免疫组分及其在免疫检查点抑制剂作用下的动态变化,并阐明了紫杉醇化疗与阿替利珠单抗联合方案不能有效增加TNBC患者治疗效果的原因。本课题的研究结果对于当前免疫治疗联合化疗方案有重要指导意义,提示需要进一步系统评估不同化疗药与免疫治疗药联合使用的分子机制,才能提高联合用药对TNBC患者的整体治疗效果。

图 1 课题研究方案
本课题研究人员收集了来自22例TNBC患者(11例接受阿替利珠单抗联合紫杉醇化疗,11例接受紫杉醇单药化疗)治疗前和治疗后的78例配对样本,通过整合单细胞转录组测序、T细胞受体序列测序和染色质可及性测序,系统解析了响应和非响应患者的外周血及肿瘤微环境免疫特征,刻画了不同药物作用下固有免疫和适应性免疫细胞的动态变化(图1)。
通过比较联合用药组不同响应患者的肿瘤及外周血免疫细胞图谱,研究人员发现响应患者的肿瘤微环境富集了两群高表达CXCL13的T细胞(CD8-CXCL13和CD4-CXCL13);通过设计“预测指数”和“治疗指数”,研究人员发现更高的基线水平CD8-CXCL13和CD4-CXCL13能够预测更好的免疫治疗响应,且这两群CXCL13+ T细胞在响应患者中经过联合用药后细胞比例显著增加。此外,研究人员发现响应患者的肿瘤微环境中富集了两群高表达CXCL9和CXCL10的促炎性巨噬细胞,且这两群促炎性巨噬细胞与CXCL13+ T细胞存在显著相关。CXCL9和CXCL10能够参与T细胞招募,而促炎性巨噬细胞的特征基因受到IFNG和TNF信号调控,表明发挥杀伤功能的CXCL13+ T细胞与高表达CXCL9和CXCL10的促炎性巨噬细胞之间存在正反馈信号。与之相反,不响应患者的肿瘤微环境中几乎检测不到CXCL13+ T 细胞,但富集了大量发挥免疫抑制功能的巨噬细胞。值得注意的是,研究人员发现响应患者的外周血单核细胞表现出促炎特征,而不响应患者的外周血单核细胞表现出抗炎特征(图2),提示外周血能够在一定程度上反应肿瘤微环境特征。
图 2 免疫治疗联合化疗组不同响应患者的肿瘤微环境特征
肿瘤微环境是一个复杂的生态系统,其中固有免疫和适应性免疫细胞、基质细胞及其相互作用,构成精细的调节网络,共同决定癌症的发生和发展。虽然T细胞是当前肿瘤免疫研究的重点细胞类型,其他类型的免疫细胞亦可通过调控作用或与T细胞互作,影响免疫治疗效果。通过系统刻画免疫细胞的组成及其动态变化,研究人员发现B细胞尤其是滤泡B细胞,显著富集在响应患者的肿瘤微环境中,且在免疫治疗后显著增加。进一步通过相关性分析及配体-受体互作对共表达分析,研究人员发现滤泡B细胞与CXCL13+ T细胞显著相关,且存在相互作用。此外,基于单细胞水平的细胞组成和TCGA公共数据的特征基因表达,研究人员发现cDC1与CXCL13+ T细胞显著相关,且cDC1在免疫治疗作用下显著增加,暗示cDC1可能参与CXCL13+ T细胞的激活。
通过比较化疗组和联合用药组免疫细胞的动态变化,研究人员发现与联合用药相反,单纯紫杉醇化疗方案能够显著降低响应患者肿瘤微环境中的CXCL13+ T细胞,并导致免疫抑制功能的巨噬细胞在肿瘤微环境中富集(图 3)。这些发现提示紫杉醇化疗方案可能会削弱核心抗肿瘤免疫细胞,而免疫检查点抑制剂则能够显著增加核心抗肿瘤免疫细胞,因此紫杉醇化疗方案与阿替利珠单抗联合应用在TNBC治疗时,会影响anti-PD-L1抗体的治疗效果。
图3 不同治疗方案对肿瘤微环境的影响

此项国际领先的新颖性工作,是迄今为止针对TNBC肿瘤相关免疫细胞的规模最大的单细胞组学研究,为深入理解TNBC患者的免疫特质及免疫治疗联合化疗方案的作用机制提供了可靠基础,也为后续相关研究工作提供了极有价值的数据资源。该研究的科学发现为解析肿瘤及其他疾病中免疫细胞的动态调控、指导TNBC患者临床分型以实现精准治疗、以及开发新的临床检测与治疗手段提供了新的思路。

文章链接:https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1535610821004992